Die Medizin von morgen

Ein heilendes Implantat

Wie MIRACLE II beschäftigt sich auch das Projekt Smarte Implantate an der Universität und am Universitätsklinikum des Saarlandes sowie am Zentrum für Mechatronik und Automatisierungstechnik (ZeMA) und am Deutschen Forschungszentrum für Künstliche Intelligenz (DFKI) mit Knochenverletzungen. Das Ziel der Forschenden um die Professoren Bergita Ganse und Tim Pohlemann ist es, ein Implantat zu entwickeln, das nach komplizierten Knochenbrüchen den Heilungsprozess überwacht und durch eigene, aktive Bewegungen sogar anregt.

Um das zu ermöglichen, integrieren die Forschenden ganz spezielle Drähte aus Nickel und Titan in ihr Implantat. Es handelt sich um sogenannte Formgedächtnislegierungen, die abhängig von der Temperatur zwei unterschiedliche Zustände einnehmen können. Sie lassen sich also wie eine Art künstliche Muskeln hin und her bewegen – und übertragen auf kleinem Raum grosse Energien.

Mittels Simulationen haben die Saarländer Forschenden kürzlich in einer Publikation erstmals gezeigt, wie stark eine solche «Mikromassage» des Implantats sein sollte, um die Knochenheilung zu fördern. Je nach Fraktur und Heilungsphase, so das Resultat, darf die Bewegung des Implantats bloss zwischen 0,1 und 0,5 Millimeter betragen. «Dabei werden sehr grosse Kräfte übertragen, bis zu mehrere hundert Kilogramm», sagt Tim Pohlemann. Dieses Spannungsfeld zwischen Bewegungen im Mikro- und Kräften im Makrobereich ist eine Herausforderung.

Eine andere Schwierigkeit ist herauszufinden, welcher Patient zu welchem Zeitpunkt eine Mikromassage benötigt. Dazu müssen dem Implantat genaue Daten zu den Belastungen im Frakturspalt zur Verfügung stehen. Solche Daten erheben die Forschenden einerseits durch Sensoren in dem intelligenten Implantat selbst und andererseits mit Sensor-Einlegesohlen in den Schuhen. «Der klassische Weg wäre es, diese Daten zu sammeln, zu analysieren und dann wieder ans Implantat zu übermitteln», sagt Bergita Ganse. «Unsere Vision aber ist eine automatisierte, KI-gesteuerte Datenauswertung – auf diese Weise könnte das Implantat autark arbeiten.»

Schon jetzt haben die Forschenden eine Unmenge an Daten in ihrem Bewegungslabor gesammelt. Mit Druck-, Beschleunigungs- und Belastungssensoren bestückte Messsohlen zeichnen hier Daten von Patienten auf. «Wir haben sehr viel gelernt darüber, wie sich diese Parameter bei Patienten mit einem guten Heilungsverlauf verändern – und wie bei einem schlechten Verlauf», sagt Bergita Ganse. «Inzwischen können wir anhand der Gang- und Bewegungsdaten frühzeitig abschätzen, ob ein Knochenbruch gut heilt oder nicht.»

Auch in einem weiteren, entscheidenden Punkt ist das Team vorangekommen. «Wir haben uns gefragt, wie wir dereinst nachweisen können, dass das Implantat einen Effekt hat», erklärt Bergita Ganse. Die Lösung ist eine Messung der Durchblutung der Frakturgewebe. Die Forschenden konnten zeigen, wie sich die Durchblutung und die Sauerstoffsättigung im Verlauf einer problemlosen Frakturheilung verändern. Mit diesem Wissen können sie in Zukunft messen, ob eine Massage des Knochenbruchs, wie von ihnen vermutet, diese Parameter verbessert.

Das Potenzial ist enorm

Noch ist das smarte Implantat allerdings weit von der Marktfähigkeit entfernt, wie Tim Pohlemann sagt. Im Moment besteht ein Demonstrator. Schon bis daraus ein Prototyp wird, braucht es noch diverse Entwicklungsschritte. Und es wird Jahre dauern, bis ein solch hochkomplexes, autoregulatives Produkt, das in den Körper gebracht wird, auf dem Markt zugelassen werden kann. «Wir müssen viele Schritte vorausdenken – aber gleichzeitig dort vereinfachen, wo es möglich ist.»

Ein Beispiel ist die Steuerung der Bewegungen des Implantats im Körper. «In ersten Annahmen gingen wir davon aus, dass sich das Implantat in alle Richtungen frei im Raum bewegen lassen muss», erzählt Tim Pohlemann. «Aber bei den Kräften, die wir benötigen, ist das mechanisch kaum beherrschbar.» Deshalb arbeiten die Forschenden nun an Lösungen, welche die Bewegungsrichtung etwas einschränken – aber dafür viel einfacher zu fertigen sind. «Wahrscheinlich brauchen wir nicht alle Bewegungsrichtungen.»

Tim Pohlemann und Bergita Ganse sind überzeugt: Die Möglichkeiten von smarten Implantaten nach dem Saarländer Vorbild gehen weit über die Behandlung von Knochenbrüchen hinaus. «Wir schauen quasi durch die Haut und beeinflussen von aussen Abläufe im Körper. Das Potenzial eines solchen Ansatzes ist enorm», sagt Pohlemann. Ein Beispiel sei die Behandlung von Osteoporose oder von bestimmten Knochentumoren, die Knochen langsam zersetzen. Ein minimalinvasiv eingebrachtes Implantat könnte in solchen Fällen einerseits die Knochenstabilität erhöhen und andererseits als Sensor dienen. Meldet der Sensor eine Abnahme der Stabilität, kann der Chirurg eingreifen, bevor es zu spät ist.

Auch beim Projekt TriggerINK am DWI – Leibniz-Institut für Interaktive Materialien in Aachen geht es darum, Heilungsvorgänge im Körper von aussen zu beeinflussen. Ziel der Forschenden um Laura De Laporte, Stefan Hecht, Andreas Herrmann und Matthias Wessling ist eine neuartige Strategie zur Regeneration von beschädigtem Knorpelgewebe – zum Beispiel bei Arthrose. Vereinfacht gesagt, soll im beschädigten Gelenk mithilfe einer gelatineartigen Substanz, einer speziellen Bio-Tinte, ein stützendes Gel-Gerüst gebildet werden. Danach bringen die Forschenden mithilfe innovativer Techniken und Materialien das Knorpelgewebe dazu, sich entlang dieses Gerüsts zu regenerieren.

TriggerINK steht exemplarisch für einen Paradigmenwechsel in der Medizin. «Seit einigen Jahrzehnten kommt man weg von konventionellen chirurgischen Eingriffen, hin zu minimalinvasiven oder gar regenerativen Strategien», sagt Laura De Laporte, Professorin für Makromolekulare Materialien für die Medizin an der RWTH Aachen und Mitglied der wissenschaftlichen Leitung am DWI.

Zuerst bestand der regenerative Ansatz meist darin, Ersatzgewebe im Labor zu kultivieren und es dann in den Körper zu implantieren. «Das klappte leider oft nicht gut – das kultivierte Gewebe integrierte sich schlecht in das umgebende Körpergewebe», sagt Laura De Laporte. Als man begann, Gewebe direkt im Körper wachsen zu lassen, stiess man auf ein anderes Problem: Am Wachstum beteiligt sind oft Proteine oder Signale, die für die Embryonalentwicklung oder Wundheilung wichtig sind. Aber diese Faktoren finden sich eben auch beim Tumorwachstum.

«Man muss aufpassen, mit solchen Ansätzen kein ungebremstes Wachstum zu provozieren», betont De Laporte. Ein neuer Ansatz ist es deshalb, Materialien mit Funktionen zu programmieren, die sich steuern und dosieren lassen. «Genau das versuchen wir in TriggerINK», sagt De Laporte. Als Werkzeuge dazu dienen den Forschenden Magnetfelder, Photochemie, Ultraschall und sogenannte Mechanobiologie.

Molekularschalter mit sichtbarem Licht

Die Photochemie ist die Domäne von Stefan Hecht, Einstein-Professor an der Humboldt-Universität in Berlin und assoziierter Wissenschaftler am DWI. Sein Team arbeitet an einer innovativen Methode, um die Polymermoleküle, aus denen die Bio-Tinte besteht, zu einer gitterähnlichen Struktur zu verbinden. Die Idee: Die Bio-Tinte wird in die Wunde gebracht und dort mit Licht einer bestimmten Wellenlänge bestrahlt. Diese Bestrahlung regt Moleküle in der Tinte an, sodass sie sich an bestimmten Stellen vernetzen. Dadurch entsteht ein strukturiertes Stützgerüst aus Gel, welches das Knorpelgewebe für sein Wachstum braucht.

Diese Vernetzung funktioniert bereits mit UV-Licht. «Aber unser Ziel ist es, dafür zellschonenderes, sichtbares Licht zu verwenden», sagt Stefan Hecht. Diese Verlagerung der Wellenlänge ist ein hartes Stück Forschungsarbeit. «Wir haben eine ganze Menge verschiedener Moleküle entworfen – und die ersten haben nicht funktioniert.» Kürzlich aber habe sein Team einen Treffer gelandet und den Nachweis erbracht, dass das Prinzip solcher molekularer Photoschalter mit sichtbarem Licht machbar ist.

Die Forschenden haben ebenfalls bereits optimale Parameter, etwa die Steifigkeit, des Hydrogels bestimmt, die dem Gewebe eine rasche Regeneration ermöglichen. Und sie sorgen dafür, dass das Wachstum in die richtige Richtung erfolgt. Das geschieht mittels stäbchenförmiger Mikropartikel in der Bio-Tinte, die durch ein magnetisches Feld räumlich ausgerichtet werden. Erste Resultate zeigen, dass sich Stammzellen in derart orientierten Stützgeweben besser zu Knorpelzellen differenzieren.

Selbst wenn die Hydrogel-Parameter und -Ausrichtung perfekt sind, benötigen die Stammzellen Hilfe bei der Differenzierung zu Knorpelzellen und letztlich bei der Geweberegeneration. Deshalb integrieren die Forschenden biologisch aktive Moleküle in die Bio-Tinte, die das Zellwachstum fördern. Die Gruppe von Andreas Herrmann arbeitet an Methoden, um diese Moleküle durch Ultraschall-Signale von aussen freizusetzen – zur gewünschten Zeit und am richtigen Ort tief im regenerierten Gewebe.

Gezielte Freisetzung von Molekülen

Im vergangenen Jahr zeigten die Forschenden anhand eines immunstimulierenden Moleküls erstmals in lebendigen Tieren, dass eine solche lokale Freisetzung durch Ultraschall möglich ist. Sie injizierten die Verbindung in die Schwanzvene von Mäusen und warteten, bis sie sich über die Blutgefässe in den ganzen Körper ausgebreitet hatte. Danach aktivierten sie die Moleküle mittels Ultraschall – und zwar ganz gezielt nur in der Leber der Tiere.

Ähnlich wie Smarte Implantate untersucht auch TriggerINK Möglichkeiten, um die Heilung mittels Stimulationen zu fördern. Aber in einem noch kleineren Massstab: Statt eines sich bewegenden Implantats benutzen die Aachener Forschenden Mikrogele in Kombination mit Nanopartikeln aus Gold. Diese Nanopartikel werden von aussen mit ungefährlichem Infrarotlicht aktiviert, das ins gedruckte Gelkonstrukt eindringt. Durch das Pulsieren des Lichts ziehen sich die Mikrogele in regelmässigen Abständen, zum Beispiel jede Sekunde, zusammen und dehnen sich wieder aus.

«Auch hier haben wir einen grossen Schritt gemacht», erzählt Laura De Laporte. «Erste Tests zeigen, dass die von uns synthetisierten und in Bewegung versetzten Mikrogele tatsächlich die Zellen aktivieren.» Damit ist die erste Voraussetzung erfüllt, dass eine solche Stimulation die Wachstums- und Regenerationseigenschaften des Knorpelgewebes beeinflussen kann.

Die drei von der Werner Siemens-Stiftung geförderten Projekte sind also auf gutem Kurs. Und trotz der Unterschiede verfolgen sie letztlich ein ähnliches Ziel: die Medizin von morgen besser, verträglicher, weniger invasiv und weniger traumatisch zu machen.